薬剤耐性菌と闘う！

2016年4月19日、北海道大学大学院薬学研究院・市川聡教授は、Duke大学のSeok-Yong Lee助教との共同研究により、MraYとムライマイシンD2との複合体の結晶構造解析を行い、MraYはムライマイシンD2と結合する際に非常に大きな構造変化を起こすことがわかったと発表した。

細菌の細胞壁ペプチドグリカンの生合成は抗菌薬を開発において良いターゲットとして知られ、これまでペニシリンなどのベータ-ラクタム系抗菌薬やバンコマイシン等が使用されてきたが、現在これらが効かない耐性菌の出現が世界中で深刻な問題となっている。

そのため、新しいターゲットを狙った薬剤開発が行われており、すべての細菌の生育に必須な酵素で、ペプチドグリカンの構成成分であるリピドIを合成する酵素MraYは、抗菌薬開発の新たなターゲットとして期待されている。

また、MraYを強力に阻害する、放線菌の1種から単離された天然物であるムライマイシン類は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌やバンコマイシン耐性腸球菌にも有効であるため、ムライマイシンによるMraY阻害様式の解明が望まれている。

研究グループはX線結晶解析に必要なムライマイシン D2(MRY D2)の完全化学合成を世界で初めて成功させた。また、好熱菌であるAquifex aeolicus由来のMraYと混合し、各種結晶化条件を検討することで複合体の結晶を得ることができ、そのX線結晶構造解析にも成功した。

さらに、MraYとMRY D2の複合体形成に必要なアミノ残基の確認を行ったところ、MRY D2結合に伴いMraYが非常に大きな構造変化を起こし、MRY D2のウラシル部位を認識する、4つのアミノ酸残基が寄り集まることで形成されたポケットが新たに生じることが明らかになった。

MraY阻害物質は、薬剤耐性菌に広く有効であるため、今回の研究成果を踏まえた抗薬剤耐性菌薬開発が期待される。

（画像はプレスリリースより）




北海道大学　プレスリリース
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