インドール化合物にプレニル鎖を付加する酵素の制御へ

2016年3月9日、東京大学大学院薬学系研究科・森貴裕助教と阿部郁朗教授らの研究グループは、複雑な天然物の生体内合成酵素がプレニル基を付加する機構と、その酵素の立体構造を明らかにしたことを発表した。

天然物の探索供給が困難になりつつある今、遺伝子資源の活用により効率的な創薬シードの探索供給が可能となる。また、酵素の触媒能力を活用することで、創薬シードとなりうる非天然型新規化合物の効率的な生産が可能になる一方、酵素反応機構について未解決の問題が多く残されている。

天然化合物の中でもテルペンインドールアルカロイドと呼ばれる化合物群は、インドールにプレニル基が付加した中間体を経て生体内で合成され、様々な生理活性を持つことが特徴である。

このような複雑な構造を含む天然化合物は生物体内の酵素によって合成される生体触媒として注目されてきたが、インドールにプレニル基を付加する酵素の反応機構は明らかにされていなかった。

研究グループは将来の創薬化学に向けて生合成酵素の研究が重要であることを意識し、酵素触媒機能の拡張による超天然型新規化合物の創出など、合理的な方法の開発に取り組んできた。

今回、研究グループはインドールに異なる長さのプレニル基を、「逆転位」という方法で付加させ、2つの酵素の結晶構造を得ることにも成功した。さらに、プレニル基の長さを制御する機構を明らかにし、インドールプレニルトランスフェラーゼとしては異例な、炭素数25という長い炭素鎖の基質に対する付加反応を触媒できることを見いだした。

プレニル化は天然物の活性を向上させるために重要な反応として知られているため、生体触媒による分子デザインと創薬への応用が期待される。


（画像は「東京大学　Research news」より）




東京大学　Research news
http://www.u-tokyo.ac.jp/ja/utokyo-research/research-news/